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夏商周时期，新疆地区天山南北的河谷绿洲、山间盆地先后进入青铜时代和早期铁器时代。天山南北产生了以农耕为主聚落而居的绿洲文明和以游牧、畜牧为主逐水草而居的草原文明。随着不同地域人群间的交往和物质文化的交流，先进生产技术的传播和发展，西域各地的社会经济与文化发生了巨大的变化。甘肃、青海地区的彩陶文化、粟作农业技术向西传播，深刻影响了天山南北多元文化的发展。早在商代，中原与西域就有玉石交易，而中原的丝绸在战国时期就已传入西域，表明两地在张骞通西域之前就有着密切联系。作为中华文明向西开放的门户，这一时期的新疆引领了文化交流的浪潮，丝绸之路已初具雏形。

汉唐盛世为古丝绸之路留下了最为绚丽的华章。自西汉以来，历代中央政权都行使着对新疆地区的管辖权。西域都护府、安西都护府、北庭都护府等机构的建立，屯垦戍边政策的实施，促进了西域各地的稳定与发展，保证了丝绸之路的畅通，有力地推进了东西方文化交流的进程。大汉雄风、盛唐气象，是这个时期中华各民族共同铸就的辉煌。此时的西域各地也呈现出多民族融合、多宗教并存、多元文化兼容的盛况，其表现在语言、文学、音乐、歌舞、绘画、书法、雕塑、饮食等诸多方面。从商贸活动到文化交流，带来了文化融合的多元格局，并汇集为开创新时代的动力，最终形成了以汉唐为核心向四周辐射的中华文化圈。

佛教于公元前6世纪产生于古代印度，公元前1世纪左右，传入中国新疆地区，魏晋南北朝时，成为新疆地区的主要宗教。4世纪至10世纪，佛教在新疆进入鼎盛时期，形成了以佛教为主，多种宗教和谐共存的格局。佛教传入新疆后，与中国传统文化融合发展，产生了独具特色的西域佛教，并形成了几个重要的佛教文化中心，丝路南道有：于阗、尼雅、米兰、楼兰等；丝路北道有：巴楚、龟兹、焉耆、高昌等。两道佛教南北相应，构成了繁盛的塔里木盆地佛教文化环形带。这是西域佛教史上高僧辈出、塔寺林立的辉煌时代。寺院、佛塔等佛教建筑遍布西域各地，拥有我国时代最早、位置最西的大型石窟群。千年间，在东西方文化交流的大动脉——丝绸之路上，以鸠摩罗什等为代表的西域高僧为传佛法持箧（qiè）东进；法显、玄奘等中原大德为求真经负笈西行，经年络绎不绝。